Päd-Covid-19 Studie

COVID-19 ist eine Viruserkrankung, die durch das SARS-CoV-2 Virus (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) verursacht wird und durch einen höchst variablen Krankheitsverlauf gekennzeichnet ist. Die Mehrheit aller Patienten zeigt einen milden Verlauf mit Fieber und Husten. Ein kleinerer Teil der Patienten erleidet jedoch schwerwiegende Krankheitsverläufe und muss stationär oder sogar intensivmedizinisch behandelt werden. Während die Infektion bei Kindern einen milderen Verlauf als bei Erwachsenen aufzuweisen scheint, so sind dennoch alle Altersgruppen betroffen und auch schwere Verläufe mit Todesfällen sind seit Ausbruch der Pandemie beschrieben. Warum Kinder einen anderen Verlauf als Erwachsene und sogar in verschiedenen Altersklassen unterschiedliche Verläufe aufweisen, ist derzeit unbekannt.

Wir haben daher eine COVID-19-Studie initiiert, um die genetischen und Umweltrisikofaktoren von COVID-19 bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten zu untersuchen. Unsere Forschungsgruppe integriert hierfür Daten des Immunprofils mit Multi-Omics auf zahlreichen molekularen Ebenen (Genom, Transkriptom, Proteom, Metabolom), um die Immunantwort auf SARS-CoV-2 detailliert zu charakterisieren und besser zu verstehen. Folgende Fragen werden hierbei beantwortet:

- Warum verläuft COVID-19 bei Kindern anders als bei Erwachsenen?

- Welche genetischen und immunologischen Risikofaktoren tragen zu diesen Unterschieden bei?

- Können wir diese Faktoren nutzen, um schwere Verläufe vorherzusagen?

Unsere prospektive Studie wird im Rahmen der Child Health Alliance Munich (CHANCE) am Dr. von Haunerschen Kinderspital der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München und der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Technischen Universität München (TUM) und München Klinik Schwabing durchgeführt. Die Studie ist auch aktiv an nationalen (Deutsche COVID-19 OMICS-Initiative) und internationalen (COVID-19 Host Genetics Initiative) COVID-19-Initiativen beteiligt, um gemeinsam gegen diese Pandemie vorzugehen.

Ausgewählte Publikationen:

1. GTEx Consortium#. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science 369, 1318-1330 (2020). #Lead analyst: Kim-Hellmuth, S.

2. Kim-Hellmuth, S.†*, Aguet, F.*, Oliva, M., Muñoz-Aguirre, M., Kasela, S., Wucher, V., Castel, S. E., Hamel, A. R., Viñuela, A., Roberts, A. L., Mangul, S., Wen, X., Wang, G., Barbeira, A. N., Garrido-Martin, D., Nadel, B., Zou, Y., Bonazzola, R., Quan, J., Brown, A., Martinez-Perez, A., Soria, J. M., GTEx Consortium, Getz, G., Dermitzakis, E., Small, K. S., Stephens, M., Xi, H. S., Im, H. K., Guigó, R., Segre, A. V., Stranger, B. E., Ardlie, K. G. & Lappalainen, T.  Cell type specific genetic regulation of gene expression across human tissues. Science 369 (2020). doi: 10.1126/science.aaz8528

3. Oliva, M.*, Muñoz-Aguirre, M.*, Kim-Hellmuth, S.*, Wucher, V., Gewirtz, A., Cotter, D., Parsana, P., Kasela, S., Balliu, B., Viñuela, A., Castel, S. E., Mohammadi, P., Aguet, F., Zou, Y., Khramtsova, E., Skol, A., Garrido-Martin, D., Reverter, F., Brown, A., Evans, P., Gamazon, E., Payne, A., Bonazzola, R., Barbeira, A. N., Hamel, A. R., Martinez-Perez, A., Soria, J. M., GTEx Consortium, Pierce, B., Stephens, M., Eskin, E., Dermitzakis, E., Segre, A. V., Im, H. K., Engelhardt, B., Ardlie, K. G., Montegomery, S., Battle, A., Lappalainen, T., Guigó, R. & Stranger, B. E. The impact of sex on gene expression and its genetic regulation across human tissues. Science 369 (2020). doi: 10.1126/science.aba3066

4. Demanelis, K., Jasmine, F., Chen, L. S., Chernoff, M., Tong, L., Delgado, D., Zhang, C., Shinkle, J., Sabarinathan, M., Lin, H., Ramirez, E., Oliva, M., Kim-Hellmuth, S., Stranger, B. E., Lai, T.-P., Aviv, A., Ardlie, K. G., Aguet, F., Ahsan, H., GTEx Consortium, Doherty, J. A., Kibriya, M. G. & Pierce, B. L. Determinants of telomere length across human tissues. Science 369 (2020). doi: 10.1126/science.aaz6876

5. Brandt, M. K., Kim-Hellmuth, S., Ziosi, M., Gokden, A., Wolman, A., Lam, N., Recinos, Y., Hornung, V. K., Schumacher, J. & Lappalainen, T. An autoimmune disease risk variant has a trans master regulatory effect mediated by IRF1 under immune stimulation. bioRxiv 1–19 (2020). doi:10.1101/2020.02.21.959734

6. Barbeira, A. N.*, Bonazzola, R.*, Gamazon, E. R.*, Liang, Y.*, Park, Y.*, Kim-Hellmuth, S., Wang, G., Jiang, Z., Zhou, D., Hormozdiari, F., Liu, B., Rao, A., Hamel, A. R., Pividori, M. D., Aguet, F., GTEx GWAS working group, Bastarache, L., Jordan, D. M., Verbanck, M., Do, R., GTEx Consortium, Stephens, M., Ardlie, K., McCarthy, M., Montgomery, S. B., Segre, A. V., Brown, C. D., Lappalainen, T., Wen, X. & Im, H. K. Widespread dose-dependent effects of RNA expression and splicing on complex diseases and traits. bioRxiv 6, e1000888–89 (2019).

7. de Goede, O. M., Ferraro, N. M., Nachun, D. C., Rao, A. S., Aguet, F., Barbeira, A. N., Castel, S. E., Kim-Hellmuth, S., Park, Y., Scott, A. J., Strober, B. J., GTEx Consortium, Brown, C. D., Wen, X., Hall, I. M., Battle, A., Lappalainen, T., Im, H. K., Ardlie, K. G., Quertermous, T., Kirkegaard, K. & Montgomery, S. B. Long non-coding RNA gene regulation and trait associations across human tissues. bioRxiv 7, 1860–31 (2019).

8. Kim-Hellmuth, S.†, Bechheim, M., Pütz, B., Mohammadi, P., Nédélec, Y., Giangreco, N., Becker, J., Kaiser, V., Fricker, N., Beier, E., Boor, P., Castel, S. E., Nöthen, M. M., Barreiro, L. B., Pickrell, J. K., Müller-Myhsok, B., Lappalainen, T., Schumacher, J. & Hornung, V. Genetic regulatory effects modified by immune activation contribute to autoimmune disease associations. Nat Commun 8, 266 (2017).

9. Kim-Hellmuth, S. & Lappalainen, T. Concerted Genetic Function in Blood Traits. Cell 167, 1167–1169 (2016).

10. Kehrer, C., Hoischen, A., Menkhaus, R., Schwab, E., Müller, A., Kim, S. et al. Whole exome sequencing and array-based molecular karyotyping as aids to prenatal diagnosis in fetuses with suspected Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Prenat Diagn 36, 961–965 (2016).

11. Schäfgen, J., Cremer, K., Becker, J., Kim, S., Aretz, S., Strom, T. M., Wieczorek, D. & Engels, H. De novo nonsense and frameshift variants of TCF20 in individuals with intellectual disability and postnatal overgrowth. European Journal of Human Genetics 24, 1739–1745 (2016).

12. Kim, S., Becker, J., Bechheim, M., Kaiser, V., Noursadeghi, M., Fricker, N., Beier, E., Klaschik, S., Boor, P., Hess, T., Hofmann, A., Holdenrieder, S., Wendland, J. R., Fröhlich, H., Hartmann, G., Nöthen, M. M., Müller-Myhsok, B., Pütz, B., Hornung, V. & Schumacher, J. Characterizing the genetic basis of innate immune response in TLR4-activated human monocytes. Nat Commun 5, 5236 (2014).

13. Kim, S., Kaiser, V., Beier, E., Bechheim, M., Guenthner-Biller, M., Ablasser, A., Berger, M., Endres, S., Hartmann, G. & Hornung, V. Self-priming determines high type I IFN production by plasmacytoid dendritic cells. Eur. J. Immunol. 44, 807–818 (2014).

14. Bauernfeind, F., Ablasser, A., Bartok, E., Kim, S., Schmid-Burgk, J., Cavlar, T. & Hornung, V. Inflammasomes: current understanding and open questions. Cell. Mol. Life Sci. 68, 765–783 (2011).

15. Kim, S., Bauernfeind, F., Ablasser, A., Hartmann, G., Fitzgerald, K. A., Latz, E. & Hornung, V. Listeria monocytogenes is sensed by the NLRP3 and AIM2 inflammasome. Eur. J. Immunol. 40, 1545–1551 (2010).

16. Bauernfeind, F., Ablasser, A., Kim, S., Bartok, E. & Hornung, V. An unexpected role for RNA in the recognition of DNA by the innate immune system. RNA Biology 7, 151–157 (2010).

17. Berger, M., Ablasser, A., Kim, S., Bekeredjian-Ding, I., Giese, T., Endres, S., Hornung, V. & Hartmann, G. TLR8-driven IL-12-dependent reciprocal and synergistic activation of NK cells and monocytes by immunostimulatory RNA. J. Immunother. 32, 262–271 (2009).

18. Ablasser, A., Poeck, H., Anz, D., Berger, M., Schlee, M., Kim, S. et al. Selection of molecular structure and delivery of RNA oligonucleotides to activate TLR7 versus TLR8 and to induce high amounts of IL-12p70 in primary human monocytes. J. Immunol. 182, 6824–6833 (2009).

19. Hornung, V., Ellegast, J., Kim, S., Brzózka, K., Jung, A., Kato, H., Poeck, H., Akira, S., Conzelmann, K.-K., Schlee, M., Endres, S. & Hartmann, G. 5'-Triphosphate RNA is the ligand for RIG-I. Science 314, 994–997 (2006).

†Corresponding author, *Equally contributing author

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