Register und Biobank für interstitielle Lungenerkrankungen bei Kindern (Children´s interstitial lung diseases; chILD)
Identifzierung neuer Zielgene bei Kindern mit seltenen idiopathischen Lungenerkrankungen
Erforschung des ATP-binding-cassette transporters ABCA3 als wichtige Ursache für interstitielle Lungenerkrankungen bei Kindern (chILD)
Identifizierung von therapeutischen Modulatoren der ABCA3 Mutation
Prof. Dr. med. Matthias Griese
✉ Matthias.griese@med.uni-muenchen.de
☎ +49-89-4400-57870
Interstitielle Lungenerkrankungen sind seltene Einzelfälle, aber als solche für eine Vielzahl an Lungenerkrankungen bei Kindern verantwortlich. Die abschließende Diagnose ist schwierig und oft wird eine Lungenbiopsie benötigt. Mittels einer web-basierten europäischen Plattform wird durch Expertenberatung und Peer-Review die Behandlung und Erforschung dieser Lungenerkrankungen unterstützt und der Verlauf der Kinder begleitet.
Die ursächliche genetische Einordnung der interstitiellen Lungenerkrankungen ist wichtige Voraussetzung für neue Behandlungen. Hierzu werden moderne genetische Verfahren wie whole exome oder genome Trio Analyse verwendet. Dies trägt auch zur Minimierung invasiver Diagnosemethoden bei.
ABCA3, ist als ATP-binding cassette Transporter ein Phospholipid-Transporter, zentral für die Homeöstase von Lungensurfactant. ABCA3 befindet sich auf der limitierenden Membran der Lamellenkörperchen, den Speicherorganellen für Surfactant in alveolären Typ II Zellen. Lungensurfactant ist eine komplexe Mischung aus Lipiden und Proteinen. Surfactant verhindert das Kollabieren der Lungenbläschen bei der Atmung durch Reduktion der Oberflächenspannung an der Luft-Flüssigkeitsgrenze. Mutationen im ABCA3 Gen sind die häufigste monogenetische Ursache für Surfactant Störungen bei Neugeborenen und interstitielle Lungenerkrankungen von Kindern und jungen Erwachsenen. Die Auswirkung einzelner Mutationen können insbesondere für Missense-Varianten nicht einfach vorausgesagt werden. Deshalb untersuchen wir die zellulären Störung bei klinisch relevanten ABCA3-Mutationen
Missense-Mutationen in ABCA3 können durch inkorrekte Faltung des Proteins zu einer Funktionsbeeinträchtigung führen. Eine Fehlfaltung des Proteins kann zu dessen Degradierung und behindert seinen normalen Transport zur Außenmembran der Lamellarkörperchen. Im Gegensatz dazu können Mutationen in den Nukleotid-Bindungsdomänen zu einer funktionellen Beeinträchtigung des Proteins führen, da die ATP-Bindung oder Hydrolyse aufgehoben wird. Jüngste Fortschritte bei der Identifizierung von Modulatoren des CFTR-Gens, einem ABC-Transporter, der bei Mukoviszidose-Patienten mutiert ist, zeigten die Möglichkeiten der pharmakologischen Rettung von mutierten Proteinen durch sogenannte Korrektoren und Potentiatoren. In Zusammenarbeit mit der Assay Development and Screening Platform (ADSP) des Helmholtz-Zentrums München haben wir mehrere Korrektoren und Potentiatoren für die ABCA3 Mutanten identifiziert und ein Hochdurchsatz-Screening etabliert, um weitere Modulatoren zu identifizieren.
